Puede leer la serie completa de este artículo empezando aquí: ¡Gracias Cetosis! (Parte 1) , ¡Gracias Cetosis! (Parte 2)
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| El ayuno intermitente (IF) ofrece claros beneficios protegiendo las neuronas de la neurodegeneración |
Hace unos días pude leer lo siguiente en un apartado llamado "Nutri-Tips", elaborado por una nutricionista (cuyo nombre omito por solidaridad) con estudios de maestría en nutrición humana:
"Las personas que no desayunan tienen bajo nivel de azúcar en la sangre, esto genera insuficiente suministro de nutrientes al cerebro, causando su degeneración paulatina." (énfasis añadido)
Cetonas, neuronas...
Afirmaciones como la anterior hacen suponer que la glucosa es la única fuente de energía que puede utilizar el cerebro. Como sabemos (o deberíamos saber) todos, el cerebro es muy flexible en el uso de sustratos energéticos, pudiendo funcionar tan bien o mejor con cuerpos cetónicos (CC).
Dieta cetogénica y epilepsia
Los efectos de los CC sobre el metabolismo del cerebro fueron identificados a partir del tratamiento de la epilepsia. No se saben los mecanismos de acción exactos pero se han propuesto algunas hipótesis (1):
A. Efecto anticonvulsionante directo: Por parte del acetoacetato (2) y la acetona (3), aunque los CC también han mostrado disminuir la disponibilidad del aspartato y glutamato (neurotransmisores excitatorios), e incrementar el GABA (neurotransmisor inhibitorio). Por alteración del Ciclo de Krebs, los CC pueden cambiar el equilibrio glutamato/aspartato hacia el glutamato y estimular la actividad de la decarboxilasa del ácido glutámico, incrementando la producción de GABA a partir del glutamato (4).
Otras moléculas relacionadas a condiciones cetogénicas que han mostrado acciones positivas son el ácido araquidónico (ARA) y docosahexanoico (DHA) y la norepinefrina (1).
B. Reducción de la excitabilidad neuronal: Por acción en los canales de Potasio sensibles a ATP (Katp). Estos canales se comportan como sensores metabólicos, relacionando la excitabilidad de la membrana con los niveles de ADP y ATP. Cuando la disponibilidad de glucosa es baja, la disminución del ratio ATP/ADP causa una apertura de los canales, produciendo una hiperpolarización de la membrana. Sin embargo, esta hipótesis contrasta con el hecho de que las dietas cetogénicas mejoran el balance energético celular. Por esta razón, se ha propuesto a la reducción en los niveles de Gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (que actúa como proteína accesoria de los canales Katp) o al aumento de ácidos grasos libres, que activa los canales Katp disminuyendo su afinidad por el ATP (5).
C. Cambios en el metabolismo energético: Las dietas cetogénicas tienen la capacidad de estimular la biogénesis mitocondrial, mejorar las reservas energéticas celulares y la up-regulation de genes relacionados con el metabolismo energético (1). Algunos autores (6) han propuesto que a diferencia de la glucosa, los CC son incapaces de producir la gran cantidad de energía inmediata para iniciar o mantener la actividad epiléptica, ya que sobrepasan la glicólisis citoplasmática.
Sea como fuere, las dietas cetogénicas han sido de gran ayuda en el tratamiento de la epilepsia. Por ejemplo, en un estudio en John Hopkins, 150 niños con múltiples tipos de epilepsia y que presentaban al menos dos episodios de epilepsia por día fueron tratados con una dieta cetogénica y seguidos durante el tiempo. Poco más de la mitad de los niños que presentaban más de 400 episodios de epilepsia por mes al inicio de la dieta continuaron esta por un año. El 27% tuvo una disminución de más del 90% en sus episodios epilépticos. 3 a 6 años después, un porcentaje similar de este grupo continuaron (dejando la dieta) con pocos episodios epilépticos, y muchos tuvieron que disminuir o eliminar su medicación. (7)
¿Neurodegeneración por falta de glucosa?
Además de los beneficios más conocidos sobre la diabetes y otras enfermedades cardiovasculares y crónicas, las dietas cetogénicas están siendo aplicadas con otros fines. Uno de estos es el tratamiento en enfermedades neurodegenerativas.
Las dietas cetogénicas ya han mostrado resultados alentadores en lesiones traumáticas cerebrales (8,9), así como en hipoxia-isquemia (10,11,12), por lo que su efecto neuroprotector era de esperarse. El papel central parece estar en el beta-hidroxibutirato (bOHB), el cual ha mostrado proteger a neuronas cultivadas al ser sometidas al metil-4-fenilpiridio (MPP+), así como células hipocampales tratadas con A b42 (agente causal de AD) (13), además de proteger a células SH-SY5Y dopaminérgicas (modelo de neuroblastoma) expuestas a rotenona (14). Tanto la enfermedad de Alzheimer (AD) como la enfermedad de Parkinson (PD) representan un modelo importante de neurodegeneración. VanIteallie et al. (15) trató por 28 días a cinco pacientes con PD con una dieta cetogénica, mostrando mejorías según las escalas de valoración de la enfermedad (Unified Parkinson's Disease Rating Scale). Asimismo, la infusión con bOHB en ratas inyectadas con MPTP previno el desarrollo de anormalidades motoras similares a las observadas en PD (16). De igual manera, la administración de un agente cetogénico (AC-1202, que es glicerol + ácido caprílico (MCT)) en pacientes con AD moderada a severa produjo una mejora significativa en la escala cognitiva para AD (17). También se han visto resultados positivos en otra enferemdad neurodegenerativa: la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) (18).
Los beneficios observados no se limitan a personas que sufren ya alguna neurodegeneración. Los CC han demostrado poder aumentar los niveles y actividad de proteínas desacopladoras mitocondriales y reducir la formación de especies reactivas de oxígeno (ROS) (19), además de estimular la síntesis de novo de GSH y de ácido lipoico, dos antioxidantes tiol críticos en células hipocampales (20). Estos cambios protegen al mtDNA. Además, la neuroprotección por los CC podría ser debido a la interferencia de la toxicidad mediada por el glutamato, ya que tanto el aceto acetato como el bOHB han mostrado prevenir la neurodegeneración y proteger del estrés oxidativo en neuronas expuestas a altas concentraciones de glutamato (21). Las propiedades metabólicas de los CC también podrían ser responsables del efecto neuroprotector de estos. Se ha mostrado que los CC aumentan la eficiencia energética del cerebro humano cuando son utilizados como principal fuente de energía en vez de la glucosa (22).
Regenera tus neuronas sin desayuno
A estas alturas ya sabemos que la falta de glucosa no es ningún problema para el cerebro, y es más, podría beneficiarle. Pero dentro de la sabia frase inicial, se enfoca en la falta de glucosa debido al ayuno y/o omisión del desayuno. Es decir, al no desayunar, te haces bruto por falta de glucosa y de alimento.
El envejecimiento celular incluye aumento de la oxidación de diversas proteínas, lípidos y ácidos nucleicos, y falta de regulación de varios procesos bioquímicos homeostáticos y funcionales (23). El proceso neurodegenerativo está asociado a factores genéticos y ambientales específicos a la enfermedad, pero presentan una cascada de reacciones bioquímicas alteradas en común, lo que conduce a la muerte neuronal en cada enfermedad. Entre estas alteraciones están el incremento de estrés oxidativo, perturbación de la homeostasis del calcio y un metabolismo energético ineficiente (24), lo cual vuelve vulnerable a estas células a la apoptosis. El ayuno parece modificar los pasos en común en las enfermedades neurodegenerativas. Se ha mostrado que el ayuno incrementa la función mitocondrial y reduce los niveles de estrés oxidativo de las neuronas, en ratas (25). Además, se ha propuesto que el ayuno ejerce su efecto neuroprotector induciendo la expresión de proteínas que promueven la supervivencia celular (23):
El factor de crecimiento nervioso (NGF), el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), los factores de crecimiento derivados de fibroblastos (FGF) y los factores de crecimiento de tipo insulina (IGF) son factores neurotróficos que tienen actividad neuroprotectora (23) ya que inducen la expresión de genes que codifican proteínas que disminuyen el estrés oxidativo y estabilizan la homeostasis del calcio. Los niveles de BDNF, NGF y el factor neurotrófico derivado de células gliales han mostrado aumentar durante el ayuno (23).
El ayuno representa un tipo de estrés celular, por lo que se observa un aumento de las proteínas mencionadas. Sin embargo, este tipo de estrés es un estrés "leve" (revisar el concepto de hormesis), asociado a un estrés metabólico leve y/o un estrés psicológico mediado por el hambre. Cabe mencionar que aunque los niveles de glucocorticoides aumentan en ratas sometidas al ayuno intermitente, la respuesta es diferente que cuando estas son sometidas a estresores psicológicos y/o estresores incontrolables, ya que se observa una disminución de la cantidad de receptores de glucocorticoides (GR) en el cerebro, mientras que la cantidad de receptores de mineralocorticoides (MR) se mantiene igual (algunos estresores han mostrado tener un efecto degenerativo en las neuronas por disminución de los MR, además de disminuir los niveles de BDNF, contrariamente a lo observado durante el ayuno). Por el contrario, una dieta hipercalórica pueden causar que las células neuronales estén en un estado de "complacencia metabólica" en donde las defensas frente al estrés son reducidas y su vulnerabilidad a la disfunción y degeneración está incrementada (23).
La muerte neuronal en la AD, PD, enfermedad de Huntington (HD) y durante el derrame cerebral comienzan con alteraciones en los terminales sinápticos, causando disfunción y la activación de cascadas apoptóticas y excito-tóxicas (26). El ayuno ha mostrado aumentar la resistencia de los terminales sinápticos al estrés oxidativo y metabólico, además de modular la plasticidad sináptica mediada por BDNF y otros factores neurotróficos, facilitando el aprendizaje y la memoria (27, 23). Finalmente, el aumento de BDNF y NT-3 inducidos por el ayuno representan los principales factores responsables de la neurogénesis observada.
¿Restricción calórica (CR) o ayuno intermitente (IF)?
Los resultados en ratones han mostrado que, para efectos anti-aging, el IF es superior a la CR, ya que los efectos no son producidos por la disminución de la ingesta de calorías, sino por los efectos metabólicos asociados al ayuno. A pesar de consumir casi el doble de comida durante el día de alimentación ad libitum, ratones C57BL/6 sometidos a un régimen de ADF, mostraron cambios fisiológicos anti-aging igual o mayores que aquellos sometidos a CR, mostrando menores niveles de insulina y glucosa plasmáticos, y temperatura corporal, además de mostrar un aumento considerable de los niveles de bOHB, a diferencia de los ratones con CR. Además, este régimen fue más efectivo que la CR en la protección de las neuronas hipocampales frente a injurias excito-tóxicas (23).
Conclusión
Si bien no se puede afirmar nada al 100% (falta mucho por descubrir aún), la restricción de glucosa y/o el ayuno más que deteriorar las neuronas, podrían protegerlas y estimular su regeneración. Parece ser también que el efecto en común observado con las dietas cetogénicas y el ayuno (aumento en los niveles de bOHB y reducción de la producción de mtROS) podría ser el nexo entre los efectos neuroprotectores asociados a ambos.
Después de revisar la información disponible es casi hilarante volver a leer la frase:
"Las personas que no desayunan tienen bajo nivel de azúcar en la sangre, esto genera insuficiente suministro de nutrientes al cerebro, causando su degeneración paulatina."
Parece ser que la autora había consumido un gran y saludable desayuno rico en carbohidratos antes de escribir.
Referencias
(1) Marta Balietti, Tiziana Casolia, Giuseppina Di Stefanoa, Belinda Giorgettia, Giorgio Aicardic, Patrizia Fattoretti. Ketogenic diets: An historical antiepileptic therapy with promising potentialities for the aging brain. Ageing Research Reviews 9 (2010) 273 - 279(2)Rho, J.M., Anderson, G.D., Donevan, S.D., White, H.S., 2002. Acetoacetate, acetone, and dibenzylamine (a contaminant in l-(+)- -hydroxybutyrate) exhibit direct anticonvulsant actions in vivo. Epilepsia 43, 358 - 361.
(3) Likhodii, S., Nylen, K., Burnham, W.M., 2008. Acetone as an anticonvulsant. Epilepsia 49 (Suppl. 8), 83 - 86.
(4) Yudkoff, M., Daikhin, Y., Horyn, O., Nissim, I., Nissim, I., 2008. Ketosis and brain handling of glutamate, glutamine, and GABA. Epilepsia 49 (Suppl. 8), 73 - 75.
(5) Bough, K.J., Rho, J.M., 2007. Anticonvulsant mechanisms of the ketogenic diet. Epilepsia 48, 43 - 58.
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